“When a deep generative model has been designed, the chemist is not involved at all in the generation of drug-like molecules; only data and computational resources are needed”

第一部分：发展历程

（1）早期阶段：实验驱动的药物发现与先导优化

传统药物发现主要依赖实验去寻找和优化 lead molecules，流程长、成本高。据文献统计，开发一个新药平均需要约 12 年、花费约 26 亿美元。（新药研发的流程具体可见The entire process of drug development这篇blog）

（2）第二阶段：传统 CADD——从“做实验找药”到“在已有库里筛药”

传统 CADD 方法广泛采用 virtual screening (VS)、scaffold hopping、molecular docking、pharmacophore modeling 等手段。

· Virtual screening (VS)​ 是一种通过大规模计算筛选化合物库，快速识别出可能与特定靶点结合的先导化合物的方法。

· Scaffold hopping​ 是通过改变先导化合物的核心骨架结构，以获得具有新颖结构、更优性质的新分子的策略。

· Molecular docking​ 是一种基于靶点和配体三维结构的计算模拟方法，用于预测两者间的结合模式和亲和力。

· Pharmacophore modeling​ 是一种抽象化方法，它归纳出活性分子所必需的药效特征（如氢键供体、疏水区）及其空间排列，用于指导药物设计。

这个方法的瓶颈：化学空间太大，传统方法很难真正有效遍历。（化学空间：指的是所有可能存在的、符合化学规则的分子的集合，这个集合被想象成一个多维空间，其中每一个维度代表一个分子特征或性质（如分子量、脂水分配系数、特定官能团的数量、三维形状等），而空间中的每一个点则对应一个具有特定特征组合的潜在分子。）

（3）第三阶段：ML/DL 先进入“辅助筛选与预测”

不是一上来就生成。早期在 drug generation 里面运用的方法是运用ML/DL的手段缩短研发的某些流程所用的时间（如活性/性质预测、虚拟筛选提效、QSAR、排序与筛选）

· ML-driven QSAR 改善虚拟筛选

· ML-assisted directed evolution 改善蛋白工程

（4）第四阶段：深度生成模型真正把重点从“筛”转到“造”

de novo design 和 VS 的根本区别在于，VS 是在已有候选库里找分子，而 de novo design 是直接从头生成自然界或数据库中并不存在的新生物实体。

相比传统 CADD 方法，深度生成模型可以绕开化学家经验的限制，更高效地产生 novel、unique、chemically valid molecules with desired properties。

第二部分：领域任务分类

（1）Small molecule generation

· Target-agnostic molecule design 这类任务不直接给定具体蛋白靶标条件，重点是从头生成有效、稳定、具有药物样性的分子。（缺乏靶标特异性）

（子分类：unconditional generation不加条件，直接生成新分子 / property-conditioned generation按 QED、logP、SA、稳定性等性质去控制生成 / scaffold/motif-aware generation给定片段或结构约束，继续补全或扩展）

· Target-aware molecule design 这类任务是给定目标蛋白信息，再生成对该靶标可能有高结合能力的分子。

（子分类：Ligand-based drug design (LBDD) / Structure-based drug design (SBDD)）

LBDD：输入多是蛋白氨基酸序列或已有 ligand 信息，本质是利用已知 ligand / sequence 特征去生成相似或相关的新分子，优点是当 3D 结构不可得时仍可用，缺点是novelty 和几何真实性受限，因为它主要从已有结合信息中学。

SBDD：输入是蛋白 3D 结构 / binding pocket，本质是利用几何和空间相互作用信息来生成分子，当 target 的 3D 结构可用时，BIB 综述明确说一般更偏向 SBDD，因为它显式考虑关键 3D 信息。（这也是目前做的方向）

· Molecular conformation generation 这里重点不是“生成一个新分子的拓扑”，而是“给定分子，生成它合理的 3D 构象”。（小的领域）

（2）Protein generation

· Protein representation learning / Structure prediction 不是纯生成任务，是生成的一部份

· Sequence generation / sequence design 给定某种结构、功能或上下文约束，生成合理的蛋白氨基酸序列。

· Backbone design

（子分类：context-free generation：不给定输入，直接生成多样的 protein structures / context-given generation：类似 inpainting，给定 motif / 局部残基，再补全 backbone）

· Antibody generation

· Peptide design

（子分类：Peptide generation 从头生成新的 peptide / Peptide–protein interaction 给定 peptide–protein pair，预测或建模它们的相互作用/binding site / Peptide representation learning学习 peptide 的 sequence + structure 表示，服务于下

游预测/设计任务 / Peptide sequencing 根据 mass spectra 去恢复氨基酸序列，这是 peptide 方向里比较特殊的一类“de novo sequencing”任务）

第三部分：模型技术演化

（1）分子表示：

fingerprint → SMILES / graph → 更结构化表示

具体关于这些representation form 如何被计算机识别、进行后续运算可以仔细看看review，写的比较详细了

（2）generative model

RNN/VAE/GAN/Flow → Transformer/Diffusion

这几个model的基本原理可以自行看视频学习，这里不再赘述